Les applications illimitées de l’édition génétique.

Eliott Teston & Raphaël Chevrier
Eliott Teston & Raphaël Chevrier

Bébés CRISPR

Fin novembre 2018, le chercheur chinois He Jiankui surprend le monde de la génétique en annonçant, dans une vidéo Youtube, la naissance de deux jumelles, Lulu et Nana, conçues par FIV. Rien d’anormal, à un détail près : le chercheur a légèrement modifié leur ADN dès le stade embryonnaire au moyen de l’outil génétique CRISPR/Cas9, afin de leur conférer une immunité naturelle contre le virus du sida, dont le père est porteur. La communauté scientifique internationale, y compris chinoise, condamne à l’unanimité l’apprenti sorcier, coupable d’avoir violé tous les principes éthiques en modifiant l’ADN de cellules germinales, transmissibles à la descendance. D’autant que cette pratique n’est médicalement pas justifiée : d’autres techniques existent pour empêcher la transmission du virus du sida au moment de la procréation. Preuve de la sensibilité du sujet, une année après cette annonce, Jiankui He est condamné à trois ans de prison ferme et 380 000 euros d’amendes pour cette pratique illégale de la médecine… laquelle a toutes les chances de finir en fiasco. Un an après la folle expérience de He Jiankui, le magazine américain MIT Technology Review révèle en effet avoir pris connaissance du manuscrit que le chercheur a envoyé en 2018 à la revue Nature pour publication, sans succès. Jiankui souhaitait utiliser CRISPR/Cas9 pour modifier le gène CCR5, à l’origine d’une protéine présente à la surface des globules blancs, dont se sert le VIH pour infecter nos cellules. Certaines personnes possèdent une variante de ce gène, auquel il manque un fragment composé de 32 bases (les lettres de l’ADN, ndlr), rendant ces individus naturellement résistants au virus. C’est cette mutation naturelle que Jiankui a voulu reproduire artificiellement avec CRISPR. Or, le texte indique que la mutation tentée sur le gène CCR5 est « similaire », et non « identique », à celle qui confère l’immunité contre le VIH. Nul ne sait quelles seront les conséquences de cette imitation en demi-teinte de la mutation sur l’organisme de Lulu et Nana. Plus grave encore : CRISPR/Cas9 a été utilisé sur l’embryon humain, lorsque celui-ci n’est composé que de quelques cellules. Pour un résultat parfait, il faut donc que la technique modifie correctement toutes les cellules de manière identique. Ce qui, visiblement, n’a pas été le cas des cellules embryonnaires des jumelles. En réalité, Lulu et Nana ont subi des mutations incontrôlées ailleurs dans leur génome, et probablement différentes d’une cellule à l’autre. En d’autres termes, les « bébés CRISPR » proviennent d’un embryon qui s’apparente à une mosaïque sur le plan génétique, comme si l’on devait monter un meuble Ikea à partir de plusieurs modes d’emploi. Malheureusement, ce résultat ne leur présage pas un brillant avenir…

CRISPR est-il efficace ?

On le sait, l’outil CRISPR/Cas9 n’est pas parfaitement efficace. Découvert il y a seulement 8 ans, le système de ciseaux moléculaires est certes redoutable pour sa précision, son faible coût et sa facilité d’utilisation, mais le chemin est encore long pour en avoir une parfaite maîtrise. Issu du mécanisme naturel de protection des bactéries contre des virus envahisseurs, CRISPR/Cas9 est, sur le papier, aussi simple que la fonction copier-coller d’un logiciel de traitement de texte. Convenablement programmé, la séquence d’ARN « CRISPR » agit comme une tête chercheuse capable de retrouver rapidement n’importe quelle fraction de génome dans une cellule. Grâce à la protéine Cas9, le système s’accroche au brin d’ADN ciblé et sectionne littéralement la double hélice à l’endroit voulu. Le morceau coupé peut même être remplacé par une variante de notre choix.L’ennui, c’est que, dans 60% des cas, la réparation de l’ADN coupé ne tient pas bien compte du nouveau modèle à insérer. Selon une étude de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), ce mécanisme entraîne des modifications incontrôlées du gène et peut, dans certaines conditions, entraîner la perte de morceaux de gènes. A l’image de Lulu et Nana, de bonnes intentions au départ peuvent donc conduire à l’introduction de nouvelles maladies aux conséquences insoupçonnées : pour une modification ciblée du génome avec CRISPR/Cas9, des dizaines, voire des centaines d’autres modifications non voulues, dites « off-target », peuvent avoir lieu.

Thérapie génique.

Ces limitations n’ont pas empêché CRISPR/Cas9 de bousculer le domaine de la génétique. Dès son origine, l’outil d’édition du génome est présenté par ses adeptes comme une technique révolutionnaire pour traiter certaines maladies génétiques : mucoviscidose, drépanocytose, myopathies, etc. A première vue, le principe est assez simple : il suffit avec CRISPR de modifier, voire d’effacer le gène mutant responsable de la maladie. Pour cela, nul besoin de modifier l’ADN des milliards de cellules qui composent le corps humain. Certaines cellules, dite « somatiques », sont spécialisées dans le fonctionnement d’une petite partie de l’organisme et peuvent être ciblées spécifiquement : des organes ou tissus (cœur, cerveau, poumons, peau) ou d’autres cellules responsables d’activités transverses (es que les leucocytes, ou globules blancs, assurant le bon fonctionnement de notre système immunitaire). En thérapie, ce sont les molécules d’ADN de ces cellules que CRISPR/Cas9 ira modifier. Mieux : ces cellules n’étant pas impliquées dans la production de gamètes, elles ne transmettront pas l’information génétique modifiées aux générations futures.En quelques années, les expérimentations de CRISPR à des fins de thérapie génique ont fait d’énormes progrès. En 2013, des chercheurs ont modifié certaines cellules dans l’organisme de mouches ou de poissons-zèbres et, en 2014, une équipe du MIT a utilisé CRISPR sur des cellules hépatiques mutantes chez la souris adulte, responsables d’une maladie génétique s’attaquant au foie. Réinjectées dans l’organisme du rongeur, ces cellules modifiées ont proliféré au point d’atténuer les symptômes de la maladie. Chez l’Homme, les scientifiques imaginent utiliser CRISPR de la même façon, non pour éradiquer les pathologies génétiques de l’organisme, mais pour en soigner les symptômes, voire empêcher la maladie de progresser.

Traitement contre les cancers et les virus.

A plus long terme, les chercheurs pensent pouvoir utiliser CRISPR/Cas9 pour traiter tous types de cancer, y compris ceux dont on n’a identifié aucune origine génétique. Par exemple, dans le cas des leucémies (des cancers du sang), des essais cliniques ont déjà montré des résultats prometteurs. Des cellules immunitaires (les lymphocytes T) du patient sont prélevées, CRISPR/Cas9 est utilisé pour modifier leur ADN afin de leur apprendre à reconnaître spécifiquement les cellules cancéreuses, puis sont réinjectées dans le corps afin de s’attaquer au cancer en question. Suivant le même principe, CRISPR pourrait servir à entraîner l’organisme à lutter contre de nombreux virus : VIH, hépatites, COVID-19, etc…

CRISPR chez les végétaux : un OGM ?

L’édition génétique est également massivement utilisée chez les végétaux. Par exemple, des américains ont modifié le patrimoine génétique d’un champignon de Paris avec CRISPR/Cas9, afin qu’il ne noircisse plus avec l’âge. Ironiquement, les défenseurs de CRISPR militent pour que la technologie ne soit pas considérée comme une machine à produire des OGM. Avec un certain succès, puisqu’en 2016 et en 2018, respectivement, les institutions suédoises et américaines ont estimé que modifier directement le code génétique d’une espèce n’est pas la même chose que lui introduire des gènes étrangers, comme c’est le cas des OGM répondant à la méthode de transgénèse. En fait, pour ces lobbyistes de l’édition génétique, l’utilisation de CRISPR/Cas9 revient à accélérer l’élevage de certaines espèces naturellement dotées de gènes mutants (par exemple les chiens dépourvus de la protéine myostatine) tout en laissant de côté les individus « normaux ». Une sorte sélection artificielle, guidée par la technologie génétique. Pour sa part, la Cour de justice de l’Union européenne a considéré, en juillet 2018, les organismes modifiés à l’aide de CRISPR/Cas9 comme des OGM.

Forçage génétique.

Afin de lutter contre certaines maladies transmissibles à l’homme par les moustiques, telles que la fièvre jaune, la dengue, le chikungunya ou encore le virus Zika, certaines sociétés utilisent la méthode dite de « forçage génétique ». Ainsi, la compagnie privée Oxitec Ltd. a mis au point une espèce de moustiques génétiquement modifiée, dotée d’un gène létal. Relâchée toutes les semaines pendant 27 mois dans la région de Jacobina au Brésil par grappe de 450 000 mâles, la nouvelle espèce était chargée de s’accoupler avec les femelles sauvages et engendrer une progéniture non viable. Cette méthode permet d’accélérer la diffusion d’une mutation génétique afin de décimer une population autochtone sans affecter son patrimoine génétique. Or, une étude de l’Université Yale montre que, non seulement la descendance de moustiques hybrides a survécu, mais elle est encore plus robuste que la précédente. Autant dire que l’opération s’est, là-aussi, soldée par un véritable fiasco.

La production de nouvelles lignées d’espèces animales.

Les exemples de nouvelles lignées d’espèces se sont multipliés ces dernières années. Pour cela, les chercheurs n’utilisent pas CRISPR/Cas9 sur des cellules somatiques, mais directement sur les cellules embryonnaires, peu nombreuses plusieurs heures, voire plusieurs jours après la fécondation. Ainsi, les corrections effectuées sur ces cellules se propageront dans tout l’organisme en développement.En 2015, des chercheurs chinois ont supprimé dans des embryons de chiens lévrier, un gène responsable de la production d’une protéine, la myostatine, responsable d’une inhibition de la croissance musculaire. Privés de cette protéine, les lévriers issus de cette fécondation in vitro un peu particulière se sont transformés en montagne de muscle. En 2014, Recombinetics, une start-up américaine installée dans le Minnesota, aux Etats-Unis, a mis au point une nouvelle lignée de taureaux sans cornes. Un autre outil d’édition génétique, les TALEN, avait été utilisé pour remplacer, sur leur chromosome 1, une séquence ADN de 212 bases par une dizaine d’autres. Ces taureaux sans cornes sont censés permettre d’éviter les blessures et les opérations d’écornage, pénibles et coûteuses. Cinq ans après, en juillet 2019, des chercheurs de la Food and Drug Administration américaine ont montré que la manipulation génétique a inséré par inadvertance un fragment d’ADN d’origine bactérienne dans le génome des bovins. L’ennui, c’est que ce morceau d’ADN introduit correspond à un gène bactérien de résistance aux antibiotiques…

Cellules embryonnaires.

La tentation est grande d’utiliser CRISPR directement sur les cellules embryonnaires, en nombre limité, ce qui permet d’éviter de s’attaquer aux milliards de cellules qui composent notre corps à l’âge adulte. Mieux : modifier l’embryon humain nourrit non plus l’espoir de soigner des maladies, mais de les éradiquer, d’abord de l’organisme en développement, puis, de générations en générations, du patrimoine génétique humain. Si la perspective d’une humanité résistante à toutes les maladies possibles et imaginables, débarrassée du cancer et protégée des virus et des bactéries néfastes, peut être enthousiasmante, elle soulève naturellement de nombreuses questions éthiques.
De manière pratique, il peut notamment sembler illusoire d’éradiquer un jour toutes les maladies. Un peu de recul sur notre évolution et celle de notre environnement suffit à réaliser que l’adaptation et l’évolution des virus, bactéries et parasites sont indissociables des nôtres. Il y a donc fort à parier qu’une pression de sélection naturelle favorisera l’adaptation de ces nuisibles à notre nouvelle humanité biologique.Par ailleurs, où doit-on poser les limites de la modification du génome humain ? Sera-t-on en mesure, demain, de concevoir nos enfants à partir d’un « menu génétique » comme on choisit sa nouvelle machine à laver ? Tout le monde aura-t-il les moyens de s’offrir une progéniture génétiquement modifiée, répondant de surcroît à une vision très étroite de l’idéal de l’humain « augmenté » (plus fort, plus beau, plus intelligent) avec des conséquences profondes sur la biodiversité humaine (voir notre entretien avec Jacques Testart). De nombreux récits de science-fiction nous donnent un aperçu de ce à quoi pourrait ressembler un monde basé sur la sélection génétique des embryons.Le cadre législatif autour de la recherche sur les embryons humains reste relativement flou de par le monde. En France, les chercheurs sont autorisés à utiliser CRISPR/Cas9 pour modifier des cellules germinales (les spermatozoïdes ou les ovules), mais ils n’ont pas le droit de fabriquer un embryon à partir de ces cellules modifiées. Les scientifiques utilisent généralement des embryons issus de projets de fécondation in vitro non réalisées, voire abandonnées. Et à aucun moment, ils ne sont autorisés à réimplanter des embryons génétiquement modifiées dans l’utérus, dans la mesure où nous n’avons aucune connaissance des effets à long terme d’une telle manipulation du génome.
Voilà pourquoi la communauté scientifique internationale a réagi avec autant de virulence après l’expérience hasardeuse du chinois He Jiankui. Fin 2019, l’américaine Jennifer Doudna, co-lauréate du prix Nobel de Chimie, écrivait dans Science : « La saga des “bébés CRISPR” devrait susciter une discussion et un débat actifs sur la modification de la lignée germinale humaine » (voir les prises de position de Jennifer Doudna sur ces questions d’éthique dans la vidéo suivante). Une attitude prudente également adoptée par sa collègue, la française Emmanuelle Charpentier, pour qui « nous n’en sommes encore qu’aux prémices de la compréhension de toutes les implications de l’édition génétique des cellules humaines ».

Une réflexion approfondie.

Certes, ces questions d’éthique ne sont pas nouvelles. Certes, nous sommes encore très loin des applications transhumanistes avec cette nouvelle génération d’outils génétiques. Néanmoins, en changeant véritablement d’échelle, CRISPR/Cas9 a permis d’inscrire ces perspectives dans le domaine du possible. Cette révolution génomique oblige les différentes institutions scientifiques, en France et dans le monde, à se positionner vis-à-vis des questions soulevées et des recherches futures. En 2018, l’INSERM a ainsi lancé une association internationale de réflexion éthique et sociétale autour des techniques d’édition du génome (ARRIGE, pour Association for Responsible Research and Innovation in Genome Editing). Dans son rapport du 19 septembre 2019, le Comité Consultatif National d’Ethique (CCNE) pour les sciences de la vie et de la santé considère pour sa part la technologie CRISPR/Cas9 comme « emblématique des techniques émergentes dont les cibles sont universelles, susceptibles de modifier profondément, voire globalement, certains comportements humains, ainsi que notre environnement. » Le positionnement du CCNE reste cependant ambigu. Considérant l’intérêt en recherche, au nom du développement de la connaissance, de la modification des génomes, « y compris sur l’embryon humain », comme « indiscutable », le comité en appelle à une réflexion approfondie sur ces technologies et à en préciser le cadre législatif et réglementaire, applicable à l’échelle mondiale. Pour illustrer son propos, le CCNE cite « plusieurs questions corollaires :- La diffusion de cette nouvelle technologie (CRIPR/Cas9) et les perspectives de modifications futures du génome, sont susceptibles de créer des attentes sociales irréalistes, qui ne pourront être satisfaites, du fait de notre manque de connaissances des méthodologies mises en œuvre, du savoir encore partiel sur le génome et l’épigénétique et, pour partie, de l’imprévisibilité des processus évolutifs naturels, mais aussi parce que cette technologie ne pourra être proposée à tous, renforçant les risques d’une médecine accentuant les inégalités sociales.- Si la technologie CRISPR/Cas9 est interdite à des fins thérapeutiques sur l’embryon humain en France, mais autorisée ailleurs, se pose, comme dans d’autres domaines médicaux, la problématique d’un « tourisme médical », qui doit être prise en compte dans des conventions internationales, complétant les politiques nationales. Cette problématique est d’autant plus importante que la mise en œuvre de la technique ne permet pas d’exclure une expérimentation de « garage » hors de tout cadre déontologique et réglementé.- Plus globalement, la modification du génome pourrait être détournée de tout objectif de santé et utilisée pour le développement d’armes redoutables (bactéries ou virus résistants, perturbations épigénétiques d’individus et populations). […] »

Devant les progrès exponentiels des techniques d’édition génétique, les comités d’éthique scientifiques et les autorités législatives ne peuvent attendre plus longtemps pour en proposer un encadrement lavé de toute ambiguïté. Une telle réflexion, nécessaire à l’échelle internationale, ne pourra se faire sans le concours de citoyennes et de citoyens éclairé.es. Seules les sociétés dans leur ensemble pourront décider de la direction qu’elles souhaitent prendre en matière d’évolution du monde vivant, de biodiversité – y compris humaine – et de perspectives transhumanistes. Finalement, il revient au processus démocratique de permettre de décider des priorités de la recherche, au bénéfice du plus grand nombre.

Eliott Teston

Chimiste de formation, Eliott fait aujourd'hui de la recherche en biologie vasculaire à l'hôpital universitaire de Leiden aux Pays Bas

Raphaël Chevrier Docteur en physique, chroniqueur scientifique, auteur de "Ça alors! Histoire de ces découvertes que l'on n'attendait pas" (La librairie Vuibert, 2018) et de "Comment avoir un avis sans raconter n'importe quoi. La science et les grandes questions d'aujourd'hui" (à paraître aux éditions Buchet-Chastel en mars 2021).


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